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DDS創薬の開発情報

世界で開発されている画期的な新薬とDDS技術

<最新情報>

2017.09.21

Alnylam Pharmaceuticals/Sanofi社のアミロイド症治療用siRNApatisiranの第3相試験で、所期の目標すべてを達成した。多発神経障害を伴うtransthyretinTTR)遺伝子変異に起因するアミロイド症患者の神経障害(neuropathy)進展を有意に抑制し、QOLなどを改善した。同剤は米国FDAには今年中、欧州には来年早期に承認申請される予定。

 

2017.09.20

 鼻ポリープを治療するOptinose社の鼻腔スプレー製剤Xhance (fluticasone propionate) が米国FDAに承認された。本剤は吸入ではなく、マウスピースを通じて呼気によって鼻腔の奥に広く薬剤を投与できるデバイス・EDSexhalation delivery system)を開発し、鼻腔の炎症領域にステロイドを送達する。

 

2017.09.20

 GSK社の慢性閉塞性肺疾患(COPD)治療薬Trelegy Ellipta(fluticasone/ umeclidinium/vilanterol)が米国FDAに承認された。本剤はLABA, LAMA, ステロイドの3成分が1つの吸入器に入っており、11回の吸入で治療する。欧州でも近々承認される見込み。同社の主力製品Advairの後発品上市が迫っており、本剤が呼吸器事業の新たな主力になることが期待されている。同社の昨年の呼吸器分野の売り上げは90億ドルで、Advairの売り上げ47億ドルが半分を占めている。

 

2017.09.14

 GSK社の50歳以上を対象とした帯状疱疹予防ワクチンShingrixが有効で安全で、Merck の帯状疱疹ワクチンZostavaxより良いと米国FDA諮問委員会が判断した。Zostavax2006年にFDA承認され、今年の売り上げはおよそ73000万ドルになると予想されている。

 

2017.09.07

 Voyager Therapeutics社は、レボドパをドパミンへ変える酵素AADCを脳に導入する遺伝子治療薬VY-AADC01の臨床第1b相試験で、進行性パーキンソン病患者の運動機能や日常生活動作の改善が認められた。承認申請前の最終試験となる臨床第2-3相試験が今年中に始まる予定。

 

2017.08.31

 Novartis社のキメラ抗原受容体T細胞(CAR-TKymriahtisagenlecleucel)による白血病治療薬が米国FDAに承認され、世界初のCART療法で米国初の遺伝子治療薬となった。25歳以下の治療抵抗性で2回以上再発したB細胞性急性リンパ芽球性白血病(r/r B-ALL)が適応症として、サイトカイン放出症候群(CRS)や神経毒性を引き起こす恐れがあるとの警告(boxed warning)付きで承認された。薬価は治療1回あたり475000ドル(約5200万円)。また、同社は奏功した患者に対して治療費を要求することを検討している。なお、CRSCAR T細胞の活性化/増殖に対する全身反応であり、高熱やインフルエンザ様症状を引き起こす。本剤の承認と同時に、FDAはこの重篤なCRSの治療にRoche社の抗IL-6受容体抗体ACTEMRAtocilizumab)を使うことを承認した。1回か2回のACTEMRA投与で、2週間以内に69%の患者のCRSが完全解消した。


<画期的新薬と創薬技術>

2017.07.19

 Gilead社の3成分合剤Vosevisofosbuvir/voxilaprevir/velpatasvir)が、ウイルスを直接狙う薬剤(DAA)による治療に失敗したHCV患者の再治療効果を対象として、2つの第3相試験で確認され米国FDAに承認された。

 

2017.07.19

 現在、世界の前臨床〜Ph3試験段階新薬開発24,389件のうち1/3以上を占める8,651件が癌分野で、癌に続く4分野(神経、感染症、免疫、心血管疾患)をまとめても癌には追いつかない。かつて花形だった精神分野はもはや10位以下の468件に落ち込んでいる。また、臨床開発段階の9,526件の3/47003件、74%)は前例のない画期的新薬(first-in-class)が占めている。822件は希少疾患薬で、CAR-Tや失明治療などの細胞/遺伝子治療が731件である。(米国研究製薬工業協会PhRMA


2017.07.28

 Outcomes-based pricing:抗癌剤の値上がりへの対応や評価すべき対策案をAmerican Society of Clinical OncologyASCO)が示した。米国での新たな抗癌剤の1年間の費用はざらに10万ドルを超え、その負担は保険加入者でさえ重く、癌患者の破産率はそうでない人の2倍を超えている。ASCOは効果に基づく値付け(outcomes-based pricing)などの評価すべき対策案を示しつつ、医師は価値が明確に確立されていない新薬を無闇に使うことを控え、患者は治療を選ぶときにそれらの費用、価値、負担を自覚する必要があると言っている。

 

2017.07.07

 それぞれの癌患者の腫瘍蛋白質の遺伝子配列を読んで最も免疫反応を誘発し得る変異蛋白質を同定し、その情報に基づいてそれぞれの患者毎に作製した蛋白質断片(ネオ抗原)ワクチンを術後投与することにより、再発リスクが高い黒色腫(メラノーマ)患者6人中4人の再発を長く封じることができた。2年後までに2人は再発したものの、PD-1阻害によって免疫系を亢進する薬で2人とも完全寛解を達成した。このネオ抗原ワクチンはNeon Therapeutics社によって開発されており、NEO-PV-01は転移癌患者へのPD-1阻害剤との併用試験に進んでいる。同じ考え方に基づくBioNTech社のRNAワクチン・IVAC MUTANOMEの有望な抗黒色腫効果もNature誌に同時発表され、第1相試験で確認されている。


2017.01.03
 
Money-Back Guarantee:GSK社は、昨年5月に欧州で承認された免疫不全症遺伝子治療薬Strimvelisの治療において効果が得られなかった場合、薬剤費66万ドル(約7,700万円)を返金すると報じた。現在、効果が低いにもかかわらず、バイオ医薬品が高額であることが社会問題となっているが、患者と医療行政において多大な朗報である。また、血友病などの比較的一般的な遺伝性疾患の遺伝子治療薬もいくつか開発されており、創薬原資の確保と価格設定の課題は悩ましい問題である。GSK社のような良心的な対応が期待される。


2016.7 
 このところ第III相臨床試験で失敗する事例が相次いでいる。大塚製薬/アキュセラ社が開発するドライ型加齢黄斑変性治療薬経口投与製剤「エミクススタト」が5月に有効性評価項目を達成できなかった。アンジェスMGがNF-κBデコイオリゴDNAを用いたアトピー性皮膚炎の軟膏製剤、ナノキャリア/日本化薬のパクリタキセル内包高ミセル化抗癌剤「NK-105」が転移性乳癌での有効性をそれぞれ達成できなかった。

2015.8 
 C型慢性肝炎治療薬「ハーボニー配合錠」(レジパスビル/ソホスブビル配合錠、ギリアド・サイエンシズ社)が国内で優先審査によって許可され、著効率が100%で国内のC型肝炎は3年で撲滅できるとされている。1錠の薬価が80,171円で、12週間の毎日の連投が必要で総薬剤費6,730,000円であるが、国の医療費助成対象に決定され、患者負担は最大月1~2万円である。本薬は米国で2013年に発売され、2014年の売上はいきなり世界2位の12,410M$に、2015年には世界1位の19,140M$になった。一方、国内では2016.3に特例拡大再算定によって、薬価が1錠54,797円(‐31.7 %) に引き下げられた。

2014.9
    小野薬品(Medarex/BMS社)は、リンパ球の抑制受容体PD-1 (programmed cell
 death-1)に結合して抗原特異的T細胞を活性化させ悪性黒色腫及び非小細胞肺がんを抑制するヒト抗体薬「オプジーボ」(ニボルマブ、3週間隔点滴注射)を発売した。抗体標的ががんではなくリンパ球にあるため、他の多くのがんでの適用拡大が期待されている。

2010.10
   第一三共は、プロドラッグ化した抗インフルエンザ治療薬「イナビル吸入粉末剤」(ラニナミ ビルオクタン酸エステル、長時間作用型ノイラミニダーゼ阻害剤)を国内で発売した。エステル化することによって呼吸器粘膜吸収性を高め、活性代謝物の貯留性によって1週間作用が持続し、1回のみの吸入投与で治療できる。

2008.6 
 中外製薬(Roche社)は、国内で開発された関節リウマチ治療用薬「アクテムラ点滴静注用」(トシリズマブ、ヒト化抗ヒトIL-6レセプター抗体、4週間隔)を初めて世界で発売し、2013年自己投与可能な皮下注シリンジ・オートインジェクター(2週間隔)が追加承認された。 2014年売り上げは1,339M$である。


1989.3 
 武田薬品は、前立腺がん治療薬LHRH誘導体リュープロレリンの1ヵ月間徐放型注射剤「Lupron Depot」の開発に成功し、世界で初めて米国で上市した。1995年に3ヵ月徐放型を上市し、DDS技術の開発によって有効性と患者のQOLを大きく向上させ、毎日注射が必要なペプチド医薬品の医学的有用性を一段と高めた。


<遺伝子治療>

2017.07.19

 遺伝子変異疾患の遺伝子治療として世界で初めてPh-Ⅲ臨床試験に進んだ、Spark Therapeutics 社の失明疾患・RPE65変異遺伝性網膜症(IRD)治療薬Luxturnavoretigene neparvovec)が、主要目標を達成して米国FDAに医薬品優先審査(priority review)されることが決まった。審査結果は来年112日までに判明する。

 

2017.07.11

 Spark Therapeutics社の血友病B遺伝子治療薬SPK-9001Ph-/Ⅱ臨床試験で有望な結果が得られている。被験者10人の年間出血数は投与前で11.1回だったのが0.4回へと96%低下し、年間輸血数は67.5回から1回へと99%低下した。10人全員の第IX因子活性レベルは一貫して上昇を維持し、第IX因子濃縮製剤の常用が不要になった。


2017.07.07

 米国FDAの承認審査段階にある白血病治療製品CTL019を含むキメラ抗原受容体T細胞(CAR-T)製品に使用するレンチウイルスベクターを。英国Oxford BioMedica社がNovartis社に供給する。これで当社は今後3年間に1億ドル超を獲得する。


2017.07.07

 Editas Medicine社の先天性緑内障であるLeber先天性黒内障10型(LCA10)の治験開始申請(IND)が製造に関する遅れにより2018年中旬になるとの発表を受けて同社の株価が5%下落した。数日前にライバル企業CRISPR Therapeutics社はβサラセミアを治療する開発筆頭品の欧州での治験開始(CTA)を今年中に申請すると発表しており、Editas社はCRISPR社に後れを取ることになる。遺伝子編集治療バイオテックのもう一社Intellia社は非臨床試験により時間をかけており、申請に必要な動物実験を2018年前半まで続ける予定。

 

2017.04.26

 オランダのuniQure社の血友病B遺伝子治療AMT-060が欧州医薬品庁(EMA)の開発支援制度PRIMEの対象になった。進行中の用量範囲探索臨床第1/2試験で、重症患者の自然出血がほぼ完全に抑制されている。


2017.04.21

 uniQure社の世界一高価な薬Glybera (alipogene tiparvovec) 10月以降の欧州販売継続に必要な更新手続きはしないと当社は発表した。非常に稀な遺伝疾患・リポタンパク質リパーゼ欠損症(LPLD;家族性高カイロミクロン血症)を治療する本剤は、欧州委員会(EC)から201210月に5年間の限定販売で許可されていた。この間、使用患者は僅か1例と報告されている。


2017.04.19

 CRISPRゲノム編集技術特許を巡ってカリフォルニア大学(UC)側と対立しているMIT/HarvardBroad Institute社のFeng Zhangらは、DNAではなくRNAを標的とする酵素Cas13aC2c2)を利用したCRISPR技術利用の超高感度診断ツールを開発した。安価で結果がすぐに判明する方法SHERLOCK (Specific High Sensitivity Enzymatic Reporter UnLOCKing) を使用すればRNADNAの素性を1分子から把握できるとしている。


017.04.19

 Broad Institute社のFeng Zhangらの成果に由来するエンドヌクレアーゼ技術Cpf1を利用したCRISPR遺伝子編集によってデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)患者由来iPS細胞やDMDを模すmdxマウスの変異の影響をなくし、ジストロフィン発現を回復させ、筋収縮機能を高めたりできることが示された。

 

017.04.19

 新たに開発されたDNA運搬生分解性ナノ粒子を使い、白血病標的キメラ抗原受容体(CAR)遺伝子を体内のT細胞核にうまく導入してマウスの白血病を長く封じることができた。この方法ならT細胞を患者からいちいち取り出して体外でCAR遺伝子を導入して再び患者体内に戻すという時間や手間が必要ない。

 

2017.04.18

 CRISPR Therapeutics社とCasebia Therapeutics社は、StrideBio社と共同で体内にCRISPR/Cas9遺伝子編集治療薬を届けるのに適したAAVベクターを開発する。StrideBio社は組織特異性を有し、免疫反応を生じ難いAAVベクターを独自技術で開発する。Casebia社はCRISPR Therapeutics社とBayer社の合弁会社。

 

2017.03.09

 Intellia Therapeutics社は、脂質ナノ粒子ベクターによってCRISPR/Cas9のマウスでの遺伝子編集効率を向上できた。マウス尾静脈への1回の投与でトランスサイレチン(TTR)遺伝子標的CRISPR/Cas9システムが肝臓の標的DNA70%に送達でき、血清TTRをほぼ完全(97%)に封じることができた。肝臓の遺伝子編集は投与後4か月以上安定して維持した。

 

2017.03.09

 新しいAAVベクターAnc80L65を利用して、野生型Ush1c遺伝子を内耳に運んで感覚有毛細胞の8090%に送達でき、重い難聴・失明・バランス障害を呈する遺伝疾患のアッシャー症候群モデルマウスの聴力やバランスが回復した。このベクターは網膜にも応用可能で、網膜の変性を抑えることが既に確認されている。


2017.01.30

 オランダのuniQure社は、血友病B遺伝子治療薬AMT-060が米国FDAの画期的治療(Breakthrough Therapy)指定を得たと発表した。同社は臨床第1/2相試験の結果、第IX因子の持続的な上昇、第IX因子補充の減少、自然出血のほぼ消失が示されている。同社によると、2016年には23の画期的治療薬がFDAに申請され、認められたのは4個のみである。

 

2016.12.23

 FDAは、核酸医薬品として第5番目となるIonis Pharmaceuticals社のSpinrazanusinersen)を承認した。同社の上市品としては第3番目となる。適応症は遺伝性難治疾患の脊髄性筋委縮症(SMA)で、筋肉の麻痺により歩行などの運動が困難になり、重篤な場合には呼吸困難で死に至る。同剤投与で、原因遺伝子から生成するpre-mRNAのスプライシング・パターンが変化し、ほぼ正常なタンパク質が合成される。最初の投与から上市まで約5年である。


2016.11.10
 
Bristol-Myers Squibbは、非アルコール性脂肪性肝炎や肝硬変を治療しうるsiRNA化合物ND-L02-s0201の開発と販売する権利を日東電工から得た。

2016.5
 GSKは、OSR (Ospedale San Raffaele) とTelethonから導入した先天性アデノシンデアミナーゼ欠損重症免疫不全症(ADA-SCID)の遺伝子治療薬Strimvelisが、EMA(European Medicines Agency)の許可を得たと発表した。本品はADA遺伝子導入CD34陽性自己幹細胞で静脈内注射によって、18例の小児患者の平均生存年7年、最初の被験者で13年間の生存が確認されている。幹細胞への形質導入はレトロウィルスを用いており、本ベクターは抗原性が低く、増殖細胞の染色体に遺伝子を組み込ませることができ、長期にわたる発現が期待できる。本品は、世界で3品目目の遺伝子治療薬で、世界で最初に遺伝子治療の著効例が得られ少年の患者が無菌カプセルを出て通学が可能になり、遺伝子治療の素晴らしさを最初に世に示したターゲットである。

2015.11
  Nitto BioPharma社(日東電工)の肝線維症治療用siRNA薬ND L02-s0201は、FDAより優先承認審査指定を受け米国でPhase-Ⅰb/Ⅱ試験を開始した。本品はコラーゲンのシャペロン分子である熱ショックタンパク質HSP47の siRNAを含有するビタミンA被覆リポソームで、レチノール受容体を有する肝臓の類洞(ディッセ腔)に存在する線維芽細胞の肝星細胞stellate cellに送達されコラーゲン産生を抑制する。

2015.10 
 世界初のoncolytic viral therapy殺がん細胞ウイルス性治療薬「IMLYGIC」(Talimogene Laherparepvec、T-VEC、genetically engineered herpesvirus、Amgen社)がFDAで許可さ れた。GM-CSF遺伝子が導入されたヘルペスウイルスで、再発黒色腫の治療に腫瘍内注射 され4.4ヵ月間延命できる。総薬剤費$65,000で費用対効果に疑問が残るが、新しい切り口の創薬の突破口になることが期待されている。

2012.11 
 オランダのベンチャー企業uniQure社が、EUで世界初の遺伝子治療薬「Glybera」(Alipogene tiparvovec、AAVによる遺伝子導入、先天性lipoprotein lipase deficiency、familial hyperchylomicronemia治療薬)の販売承認を得た。

<細胞治療>

2017.06.23

 MITRobert Langerが共同で新しく設立したSigilon Therapeutics社は、線維化を誘発しない生体適合カプセルAfibromerに入れた細胞を用いて、治療蛋白質を長期間放出させ、血液疾患・酵素欠乏症・内分泌疾患用細胞治療薬を開発する。


2016.6.21 
   米ペンシルバニア大が申請していたCRISPR/Cas9システムを用いたゲノム編集で世界で初の臨床試験がNIHの「組み換えDNA諮問委員会(RAC)」で審査され許可された。今年末にも開始される可能性が出てきた。適応症は骨髄腫や黒色腫で、体外に取り出されたT細胞表面 にある受容体のPD-1を遺伝子組み換えで除去し体内に戻すもので、がん細胞が免疫システムから逃れるのを抑制するものである。コンセプトは、小野薬品の「オプジーボ(ニボルマブ)」と同じ標的である。新しい選択的な遺伝子治療の画期的な技術の幕開けである。なお、本技術は早期のノーベル賞候補としても取りざたされている。

2016.2
 国内バイオベンチャーSanBio社(大日本住友製薬)は、他家骨髄由来細胞を用いた再生細胞薬SB623において、神経再生による慢性期脳梗塞の米国Phase-Ⅱb試験を2017年第1四半期にStanford大で実施予定している。

2016.2 
 札幌医科大(本望 修教授)の自家骨髄由来間葉系幹細胞STR01による脊髄損傷治療は、厚生労働省から審査期間を1年から半年に短縮する「先駆け審査指定制度」の対象品目に指定された。自家骨髄幹細胞を分離し1万倍に培養して患者に再び静脈内注射し神経再生を目指す。脳梗塞治療も含め、ニプロ社がライセンスを締結している。

2015.9
 細胞性医薬品「Prochymal」が国内で初の細胞性医薬品(再生医療等製品)として販売承認を得た。(「テムセルHS注」、他家由来ヒト間葉系幹細胞、急性移植片対宿主病治療薬、JCR社、薬価868,680円)

2015.9
 世界初となる虚血性重症心不全治療用再生医療等製品「ハートシート」(ヒト自家骨格筋由来細胞シート、テルモ)が、条件及び期限付き承認(60例における有効性と既存治療群(120例)との比較で優位な生存率を確認し、5年以内に承認申請を行うこと)を取得した。薬価804万円

2012.5
 カナダにおいて世界初の細胞性医薬品「Prochymal」(他家由来ヒト間葉系幹細対宿主病治療薬、Osiris Therapeutics社)が上市された。

<DDS技術>

2017.08.02

 オピオイド乱用成人を治療するIndivior社のブプレノルフィン月1回注射剤RBP-6000の承認申請が米国FDAに医薬品優先審査(priority review)される。本剤は、生分解性ポリマーが分解するにつれてブプレノルフィンを1ヵ月間にわたって放出する。今回の承認申請の審査結果は11月末までに判明する。


2017.07.28

 Opiant Pharmaceuticals社は、アルコール依存症治療薬ナルトレキソン点鼻薬OPNT002の臨床第1相試験の結果、吸収促進剤Intravaiで経鼻吸収が促進し、重篤有害事象や鼻腔刺激が認められず、Renaissance社と協力して臨床第2相試験に向けた製剤最適化に取り組む。

 

2017.05.04

 オピオイド依存患者のオピオイドをブプレノルフィンに置き換える治療をBioDelivery Sciences International社のBunavail Buccal Film(buprenorphine/naloxone)で開始することが米国FDAに承認された。この口腔内貼付剤はこれまで開始後の維持期での使用が認められていた。


2017.02.03

 Intarcia Therapeutics社の浸透圧ミニポンプによってGLP-1exenatide)を持続的に供給して2型糖尿病を治療する腹部皮下留置製品ITCA 650の承認申請が米国FDAに受理された。ITCA 650は最初に3か月分の20 mg製品が投与され、その後は6ヵ月ごとに60 mg製品が投与される。


2016.12.17
 Novo Nordisk社は、Ph-Ⅲ臨床試験を進めていた経口インスリン製剤の開発を中止した。Emisphere社が長年検討していたカプリン酸誘導体SNACによる吸収促進技術で、本来解決不能の無理があった。一方、インスリン産生幹細胞を5年以内に臨床試験入りするとコメントしている。


2016.12.02
 Impel NeuroPharma社は、鼻腔上部に投与して脳への直接投与を可能にする経鼻投与製剤デバイスを開発し、片頭痛(INP-104)、疼痛(INP-101)、アルツハイマー病(INP-102)治療薬を独自に開発しているが、開発資金3600万ドルを調達した。

2016.9
 米国疾患管理センター(CDC)及び米国小児科学会(AAP)は、来るインフルエンザシーズンに点鼻ワクチン(FluMist)を使用すべきではないと警告した。本剤は4価弱毒生ワクチンで、ここ数年の薬理効果が不十分であることが原因である。

2016.9.
 皮膚に付けたセンサーが5分毎に糖レベルを自動測定して適切な基礎インスリン量を供給する自己完結型人工膵臓(artificial pancreas)装置MiniMed 670G hybrid closed looped systemが米国FDAで承認された。まずは14歳以上の1型糖尿病患者での使用に限定。

2016.1
 サノフィは当初予定した販売高(年間10億ドル)が得られなかったとしてMannKind社のインスリン吸入剤(Afrezza)事業から4月初頭に撤退することを発表した。注射剤に比較して薬剤費が高いこと(約2倍)に加え、喫煙者は使用不可、COPDなどの肺機能検査が処方前に必要なことなどで、保険会社および医師が処方に消極的であったことに起因するとされている。ファイザーのインスリン吸入剤(Exubera)と同じ原因であり、注射不要の時代と期待された患者の利便性が低く評価されたのは極めて残念で、それにしても撤退が早過ぎると思われる。

2016.1
 ノルウェーのOptiNose社が開発してる片頭痛治療用経鼻投与剤「ONZETRA Xsail」(sumatriptan nasal powder)がFDAの販売許可を得た。Xsail Breath Powered Delivery Deviceとは口から息を吹いて装置から薬剤を鼻腔内に広く塗布するもので、良好な経鼻吸収性と鼻腔から脳への直接投与が期待されている。本品の販売は大塚アメリカの子会社であるAvanir Pharma社にライセンスアウトされており、さらに自閉症治療用オキシトシン経鼻投与剤のPhase-Ⅲ臨床試験が準備されている。

2015.8 
 Novo Nordisk Pharma社は低血糖のリスクが低い2型糖尿病治療GLP-1受容体作動薬「Semaglutide」の経口投与剤のPhase-Ⅲ試験を約8000人の患者で開始することを決定した。本ペプチド薬の吸収促進剤としてEmisphere社のSNAC(sodium N-8-(2-hydroxy-benzoyl)amino caprylate)が使用されている。

2015.1 
 塩野義製薬はアレルギー性鼻炎の舌下免疫療法薬「アシテアダニ舌下錠」を仏Stallergenes社から導入し、国内で販売承認を得た。

2014.6
 MannKind社が開発したカセット装着型のTechnosphere粉末吸入システムを用いたインスリン吸入剤「AFREZZA」がFDAに許可された。


2017年09月25日 12:12 |コメント|

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